Einladung zur öffentlichen Disputation

von Herrn Tobias Lippert

Freitag, 24. August 2012 um 10:00 Uhr
Zentrum für Bioinformatik, Bundesstraße 43, Raum 16

"Pharmakophorbasierte Leitstruktursuche in chemischen Fragmenträumen mit stochastischen Methoden"

Abstract:

Das virtuelle de novo Design von Wirkstoffgrundgerüsten ist eine wertvolle Quelle für chemische Strukturen und wird in der Wirkstoffforschung neben virtuellen und experimentellen Screening-Ansätzen dafür verwendet, neuartige chemische Entitäten mit biologischer Aktivität zu identifizieren.

In dieser Arbeit wurde eine Methode entwickelt, in der die biologische Aktivität von Wirkstoffmolekülen über Pharmakophore modelliert wird, und in der neue Moleküle aus Fragmenten bekannter Wirkstoffmoleküle generiert werden. Die Zusammenstellung der neuen Moleküle wird über einen Simulated-Annealing Algorithmus gesteuert, der die erzeugten Moleküle auf Erfüllung des Pharmakophors optimiert.

Die Methode zeichnet sich durch einen Nachbearbeitungsschritt aus, in dem die Wirkstoffähnlichkeit der generierten Ergebnisse erhöht wird, und nicht benötigte Teile der Grundgerüste entfernt werden. Dadurch lassen sich die Wirkstoffmoleküle gezielt auf die Eingabepharmakophore optimieren, und Ungleichmäßigkeiten in den Eingabefragmenträumen ausgleichen.

Die Anwendbarkeit der Methode wurde in zwei Szenarien bestätigt, die auf bekannte Pharmakophoren aus der Literatur basieren. Im ersten Anwendungsbeispiel wurde ein COX-2 Pharmakophor verwendet, um das Verhalten der Methode bei einem unspezifischen und weitgehend hydrophoben Pharmakophor zu analysieren. Im zweiten Anwendungsbeispiel wurde ein BCR-ABL Pharmakophor verwendet, um das Verhalten der Methode bei sehr spezifischen Interaktionsmustern in der Anfrage zu untersuchen.

Die Eignung der Methode konnte dadurch bestätigt werden, dass in beiden Szenarien Grundgerüste von bekannten Wirkstoffen reproduziert wurden.

 

Alle Mitglieder des Fachbereichs Informatik sind zu dieser öffentlichen Veranstaltung herzlich eingeladen.

Kontakt:

Prof. Dr. Thomas Ludwig
Vorsitzender des Promotionsprüfungsausschusses