Einladung zur hochschulöffentlichen Disputation

von Frau Nadine Schneider

Mittwoch, 21. November 2012 um 16:15 Uhr
ZBH - Zentrum für Bioinformatik, Bundesstr. 43, Raum 16

"HYDE: Konsistente Bewertung von Protein-Ligand-Komplexen auf der Basis von Wasserstoffbrücken- und Dehydratationsenergie"

Abstract:

Die Abschätzung der Bindungsenergie zwischen Protein und Ligand ist ein Schlüsselproblem im computergestützten rationalen Wirkstoffentwurf. Die Suche nach neuen Leitstrukturen, in der mehrere hunderttausend Moleküle in einem virtuellen Screening getestet werden, erfordert eine schnelle und zuverlässige Methode zur Berechnung der Bindungsstärke der Moleküle zu einem Zielprotein. In dieser Dissertation wird die Weiterentwicklung von HYDE, einer empirischen Bewertungsfunktion zur Abschätzung der Bindungsenergie von Protein-Ligand-Komplexen, vorgestellt.

Die Bewertung eines Protein-Ligand-Komplexes in HYDE basiert auf einer konsistenten Beschreibung der Wasserstoffbrücken- und Dehydratationsenergie. Die Terme der HYDE-Funktion wurden von einem innovativen Konzept abgeleitet, das die intermolekularen Wechselwirkungen von Molekülen in wässriger Lösung theoretisch beschreibt. Dadurch ist es möglich, energetisch günstige Beiträge durch Wasserstoffbrücken-Interaktionen, destabilisierende Beiträge durch die Desolvatisierung von polaren Atomen und den hydrophoben Effekt in der Abschätzung der Bindungsenergie eines Protein-Ligand-Komplexes zu berücksichtigen. Gerade die ungünstigen Beiträge zur Bindungsenergie sind von besonderer Bedeutung, um aktive von inaktiven Molekülen in der Leitstruktur-Suche zu unterscheiden.

Im Rahmen dieser Dissertation wurden verschiedene Aspekte der HYDE-Bewertungsfunktion überarbeitet. In einer intensiven Validierungsstudie zeigt die überarbeitete HYDE-Bewertungsfunktion verbesserte Ergebnisse und ist dadurch vergleichbar mit den bereits gut etablierten Protein-Ligand-Bewertungsfunktionen.

Kontakt:

Prof. Dr. Christopher Habel
Vorsitzender des Fach-Promotionsausschusses Informatik